Skýrsla um stöðu rannsókna á MND
Yfirlit þetta er samantekt úr skýrslu Bill Oldendorf og Lucie Bruijn, sem gerð var fyrir ALS Association, USA í ágúst 2004.
Þýðing Friðgerður Guðmundsdóttir.
Inngangsorð
Leitin að svörum við gátunni um MND heillar helstu vísindamenn heims sem reyna að kryfja þennan flókna banvæna sjúkdóm. Meiri árangur hefur náðst í að skilja hvernig sjúkdómurinn hagar sér í taugakerfi fólks síðustu 10 ár en nokkru sinni áður síðan sjúkdómnum var fyrst lýst í Frakklandi af Jean-Martin Charcot fyrir meira en hundrað árum.
The ALS Association samtök MND félaga í Bandaríkjunum, hafa staðið fyrir fjáröflun til þess að fjármagna rannsóknir á dýrum, sem þjóna þeim tilgangi að prófa faraldsfræðikenningar og lyf. ALSA stendur fyrir samvinnu vísindamanna í leit þeirra að orsök og meðferð við MND. Í þessari rannsóknarvinnu eru leidd saman leiðandi tækni, rannsóknir á genameðferð, stofnfrumulíffræði, umhverfisþættir, erfðafræðirannsóknir og hjúkrun í þeirri trú að það muni finnast árangursrík meðferð gegn sjúkdómnum.
Kynning
Mestan hluta 20. aldar skipaði MND sjúkdómurinn þversagnakennda stöðu innan læknavísindanna. Á meðan sjúkdómurinn varð þekktur meðal almennings vegna frægra manna sem urðu fyrir barðinu á honum, (þar á meðal hafnaboltastjarnan Lou Gehrig í Bandaríkjunum, David Niven leikari í Bretlandi og stjörnufræðingurinn Stephen Hawking sem þekktur var víða um heim) þá heillaði MND færri vísindamenn en aðrir þekktari taugahrörnunarsjúkdómar, Alzheimer og Parkinson, vegna þess að færri einstaklingar veiktust af honum. Vegna smæðar hugsanlegs markaðar fyrir lyf við MND sýndu lyfjafyrirtæki takmarkaðan áhuga. Þar til nýlega voru engin lyf fáanleg sem gátu haft áhrif á framgang sjúkdómsins.
Á síðastliðnum áratug hefur þessi mynd breyst gífurlega. Í dag eru rannsóknir á MND álíka miklar og á Parkinson og Alzheimer. Fyrsta lyfið á markaðinn var Riluzole? og mörg önnur eru í prófunum eða þróunarferli um þessar mundir. Lyfjafyrirtæki hafa hug á því að auka fjárfestingar í rannsóknum á MND.
Eitt af því sem hafði mikil áhrif var uppgötvun sem var gerð 1993. Fyrsti litningurinn sem leiddi til MND fannst og laðaði sú uppgötvun marga nýja vísindamenn að MND rannsóknum, þarna var komið verkfæri til þess að rannsaka líffræðilegan feril sjúkdómsins í smáatriðum. Vaxandi vitneskja um að MND eigi sameiginlega líffræðilega virkni með Alzheimer og Parkinson og öðrum taugasjúkdómum dregur nú að athygli lyfjafyrirtækja sem sjá að það sem vinnst með rannsóknum á MND (lítill markaður) geti hjálpað til við að þróa lyf við Alzheimar og Parkinson (hugsanlega miklu stærri markaður).
Lýsing á sjúkdómnum
Það var franskur læknir að nafni Jean-Martin Charcot sem lýsti þessu ástandi sem sjúkdómi fyrstur manna. MND er sjúkdómur í hreyfitaugafrumum, þeim taugafrumun sem flytja rafboð frá heila og mænu til vöðva sem stýra hreyfingu og öndun. Hreyfitaugafrumur visna og deyja sem aftur leiðir til rýrnunar á vöðvum og að lokum til lömunar. Önnur svæði taugakerfisins verða nánast ekki fyrir áhrifum. Fólk á aldrinum 50-60 ára verður aðallega fyrir barðinu á sjúkdómnum, hann þróast oftast hratt sem leiðir til dauða á einu til fimm árum, en dánarorsökin er lömun á vöðvum sem stjórna öndun. Í fáum tilfellum geta sjúklingar lifað lengur, sérstaklega þeir sem nota öndunarvélar.
Á hverjum tíma eru um 30.000 manns með MND í Bandaríkjunum (15 manns á Íslandi) og er MND algengasti hreyfitaugasjúkdómurinn en algengi hans er mun minna en taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimer og Parkinson.
Eins og Alzheimer og Parkinson er MND til bæði ættgengt og þannig að hann skýtur upp kollinum fyrirvaralaust án sögu um önnur tilfelli í ættinni. Fjölskyldulægt MND er um 5-10% tilfellanna sem greinast. Vísindamenn telja að um svipaða líffræðilega atburðarás sé að ræða í öllum tilfellum, ættgengum eða ekki.
Fyrsta MND genið og dýratilraunir
Ekki var hægt að rannsaka sjúkdóminn í lifandi formi fyrr en upp úr 1990. Vísindamenn unnu fram að því með lífsýni úr látnu fólki en þau sýni gáfu aðeins mynd af sjúkdómnum á lokastigi. Nýtt tímabil í rannsóknum á sjúkdómnum hófst 1993 þegar erfðagalli fannst í geni í fyrsta sinn. Þessi uppgötvun leiddi til þess að hægt var að búa til erfðagallann í músum og það varð til þess að hægt var að rannsaka sjúkdómsferlið frá byrjun til enda á mun nákvæmarin hátt en áður hafði verið hægt.
Þetta gen fannst með því að greina mynstur hjá þeim fjölskyldum sem MND var ættgengur í. Með þessari nálgun var hægt að þrengja hringinn í leitinni og eftir stóð litningapar 21. DNA röðunin leiddi síðan í ljós genið sem í er forskriftin að próteini, þekkt sem kopar/sink superoxide dismutase-1 (SOD1). Erfðagallaða SOD1 genið sem erfist frá einni kynslóð til annarrar átti sök á því að einstaklingar í þessum fjölskyldum fengu MND.
Erfðagalli getur komið fyrir á nokkrum stöðum innan SOD1 gensins. Fljótlega eftir að SOD1 fannst, forrituðu vísindamenn nokkrar mýs, sem hver um sig bar mismunandi SOD1 erfðagalla. Þessar mýs sýndu mörg einkenni svipuð þeim sem sjást hjá mönnum, þær urðu máttlausar í vöðvum og rýrnun sem byrjaði við 3-8 mánaða aldur (nákvæmlega aldurinn á byrjun á vöðvarýrnun miðað við hvaða SOD1 galla hver mús bar). Þessi tímarammi (byrjun á ferlinu á fullorðinsaldri) er sambærilegur við byrjunartíma hjá fólki sem fær MND. Vísindamenn sáu breytingar á vefjum og lífefnum sem líktust mjög því sem þeir höfðu séð í lífsýnum úr mönnun.
Uppgötvunin á SOD1 geninu olli talsverðum spenningi í heimi vísindamanna vegna þess að það hafði þegar verið mikið rannsakað í öðru samhengi. Í heilbrigðum mönnum framleiðir SOD1 genið prótein -kallað superoxíð dismutase 1- sem verndar frumur fyrir eitrun af völdum frírra radíkala, en það er skaðlegt efni sem myndast við eðlilega starfsemi frumunnar. Rannsakendur áttu á þessu stigi von á að galli í þessu geni hefði áhrif á sjúkdóminn MND á þann hátt að það kæmi í veg fyrir að SOD1 próteinið sinnti sinn skyldu. Ef það hefði verið raunin hefðu vísindamennirnir auðveldlega getað unnið lyf til að bæta úr því.
Í raun komust þeir að því að skortur á eðlilegri starfsemi SOD1 er einn og sér ekki orsökin fyrir MND. Með því að skoða nákvæmlega þær mýs sem í tilrauninni voru sáu þeir að þó að mýsnar vantaði algerlega SOD1 genið þá fengu þær ekki einkenni MND. Rannsakendur komust að þeirri niðurstöðu að gallað SOD1 gen býr til vanskapað prótein sem virkar á nýjan óþekktan hátt og hefur þannig áhrif á byrjun MND. Í dag eru uppi nokkrar kenningar sem reyna að skýra út þessa óþekktu virkni, en engar þeirra hafa verið sannaðar. Þrátt fyrir að rannsakendur hafi ekki getað skýrt nákvæmlega út hvernig SOD1 gallinn hefur áhrif á sjúkdóminn þá hefur tekist að sjá betur þær líffræðlegu breytingar sem eiga sér stað í frumunum þegar sjúkdómurinn þróast. Lyf sem hugsanlega gætu virkað á þessar breytingar hafa verið prófuð á dýrum og sum hafa náð því að vera prófuð á fólki. En það sem meira er um vert er að með tilkomu þess að hægt var að búa til mýs með SOD1 galla hafa fleiri nýir vísindamenn komið að rannsóknum á MND og þannig hefur orðið til vel skipulagt rannsóknarstarf.
Klínískar lyfjarannsóknir sem standa yfir
Vegna þess hve þróun lyfja er langt ferli (jafnvel eftir að staðsetning er fundin á því hvert lyfið á að beinast) þá er um þessar mundir mörg lyf að fara í klíníska rannsókn, en það er árangur 10 ára rannsóknarvinnu á SOD1 músum. Hér á eftir er samantekt á þeim kenningum sem nú eru uppi á borðinu varðandi MND og lyf þeim samfara.
Lyfjaþróun
Þó að mörg lyf sem hafa verið prófuð á músum hafi reynst vel þá hafa þau ekki reynst hafa eins góð áhrif á menn, að hluta til vegna vandamála sem koma alltaf upp þegar prófunin færist yfir á menn, en það er hinn líffræðilegi munur milli dýrategundanna. Annað er munur á lífslengd þessara tegunda, músin lifir miklu skemur (og framgangur sjúkdómsins mun hraðari) en menn. Margar lyfjarannsóknir á músum eru gerðar á þeim tímapunkti þegar enn eru margar hreyfifrumur starfandi og áhrif lyfjameðferðar í þá átt að hægja á sjúkdómsferlinu áhrifaríkari. Hjá mönnum hins vegar, er það þannig að þegar fólk greinist með MND þá hafa þegar margar hreyfifrumur skemmst. Það getur þess vegna verið orðið of seint að bjarga frumum með lyfjum, eða það getur verið að of fáar heilbrigðar frumur séu eftir til að hægt sé að ná upp virkni í vöðvana.
Ennfremur halda rannsakendur að sum lyfja sem mætti prófa, geti ekki haft tilætluð áhrif vegna þess að þau nái ekki til veikra vefja (hreyfitaugafrumunnar og taugunga), þ.e .að þeir geta ekki fundið nýjar leiðir til þess að koma lyfinu til skila að þeim stað sem það á að gera gagn. Vegna þess að MND er sjúkdómur sem virðist eiga sér margvísleg upptök (þar sem nokkur gen og nokkrar leiðir koma við sögu), þá getur lyf, sem aðeins gagnast gegn einni leiðinni, ekki verið nægjanlegt til að breyta framgangi sjúkdómsins.
Eins og minnst var á fyrr, þá er eitt vandamálið sem rannsakendur á MND þurfa að horfast í augu við, að þó að SOD1 genið hafi fundist og með því væri hægt að rannsaka betur sjúkdóminn, þá vita þeir ekki enn nákvæmlega hvað gerist þegar galli er í SOD1 geninu. Þó að þeir geti ekki kortlagt þetta ferli nákvæmlega þá hafa þeir þrátt fyrir það getað notað SOD1 músamódel til að stúdera margvíslegar breytingar sem eiga sér stað inn í frumunum og hafa getað notað þessa vitneskju til að finna staði sem lyf eiga að vinna á.
Þeir hafa einnig getað unnið með SOD1 genið sjálft. Þó að þeir viti ekki hvernig gallað SOD1 prótín leiðir til sjúkdómsins þá ætti minnkað magn af SOD1 prótíni að minnka áhrif þess. Af því var dregin ályktun og ein nálgunin sem hefur verið prófuð er að stilla SOD1 þannig að fruman framleiði minna af SOD1 prótíninu. Að auki reyna rannsakendur að finna lyf sem getur lokað af uppsafnað prótínið, ferli sem er álitið hafa mikil áhrif á sjúkdóminn. Báðar þessar nálganir eru nú prófaðar á dýrum.
Það sem er líkt með MND, Alzheimer og Parkinson MND var lengst af skilgreint sem hreyfitaugasjúkdómur sem ætti ekkert skylt við taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimer og Parkinson vegna þess að þeir sjúkdómar ráðast á annars konar frumunga í miðtaugakerfinu. Parkinsons ræðst á dopaminergic frumunga í hippocampus [staður í heilahveli kallaður dreki] sem hefur með nám og minni að gera. Þess vegna hafa læknisfræðilegar áherslur verið mjög ólíkar. Hins vegar þá hafa vísindamenn nú seinustu ár, fundið æ fleira sem er líkt með þessum sjúkdómum.
- Óeðlileg uppsöfnun prótína. Hvaða tegund af prótíni fer eftir sjúkdómum, amyloid prótín í Alzheimer, alpha-synuclein í Parkinson og huntingtin prótínið í Huntingtons sjúkdómnum. Hjá SOD1 músalíkönum eru það tvær tegundir af prótínum sem safnast saman- neurofilament prótein [hlutleysis prótín] safnast innan í hreyfitaugungum og gallað SOD1 prótín hrúgast upp innan í hreyfitaugungum og nálægum stoð frumum (glial frumum).
- Óeðlilegar stoðfrumur (astrocytes og microglial) sem umlykja og styðja taugafrumur. Þessar frumur, að öllu eðlilegu, gefa frá sér efni þekkt sem hlutleysis efni (neurotrophic factors) sem er mikilvægt fyrir starfsemi taugafruma, þær sjá einnig um að eyða eitrunaráhrifum úrgangsefna sem taugafrumurnar skilja eftir sig. Skemmd á stoðfrumum getur leitt til minnkunar á fráskilnaði vaxtarþáttar og eða uppsöfnunar á eitruðum afurðum sem geta skemmt nærliggjandi taugafrumur. Stoðfrumur virðast koma við sögu í öllum þremur taugahrörnunarsjúkdómunum.
- Óeðlilegir hvatberar (mitochondrial) . Hreyfitaugungar þarfnast mikillar orku þar sem þær þurfa að flytja boðefni eftir endilöngum hluta frumunnar sem kallast sími. Þar af leiðir að minnstu áhrif á hvatbera hreyfitaugungsins er hættuleg starfsemi hans. Í MND sjúkdómnum er þekkt að hvatberar hreyfitaugungsins starfar ekki af fullri getu, en það er ekki vitað hvort þeir hafi skaðast beint af gölluðu SOD1 eða hvort þeir hafi skaðast óbeint eftir öðrum leiðum. Nýlegar rannsóknir sýna að gallað SOD1 prótín flyst óeðlilega inn í himnu (membrane) í hreyfitaugungum í mænunni. Hvatberaskemmd er einnig álitin koma við sögu í Alzheimer og Parkinson. Jafnvel þó að erfðafræðilega og lífefnafræðilega séu þessir sjúkdómar mismunandi þá er niðurstaðan sú að þeir eiga það semeiginlegt sem hér að ofan er talið, uppsöfnun á prótínum, ásamt óeðlilegum stoðfrumum og hvatberum. Þetta er allt virkni sem er álitið að komi af stað ferli af skipulögðum frumudauða sem endar með varanlegum dauða taugafrumunga. Vegna þess hve þessi virkni er lík halda vísindamenn að lyf sem beinast gegn þessu geti gagnast fleiri ólíkum taugahrörnunarsjúkdómum.
Með tilkomu MND músa er auðveldara að rannsaka taugahrörnunarsjúkdóma almennt.
Alzheimer ræðst á frumunga sem sjá um nám og minni, áhrif minnisleysis er erfitt að mæla í músum. Parkinson hefur áhrif á dopaminergic frumur sem stjórna fínhreyfingum, áhrif sem einnig er erfitt að mæla í músum. MND hins vegar hefur áhrif á hreyfitaugunga sem stjórna grófhreyfingum útlima. SOD1 mýs sýna greinileg merki um sjúkdóminn, þær draga afturlappirnar, það er auðvelt að fylgjast með því. Aðgengi að SOD1 músum býður upp á tilraunir og prófanir á lyfjameðferðum.
Aukinn áhugi hjá lyfjafyrirtækjum og fyrirtækjum í líftækniiðnaði. Það að MND sé að mörgu líkur öðrum taugahrörnunarsjúkdómum sem þar að auki býður upp á rannsóknir á dýrum hefur leitt til aukins áhuga lyfjafyrirtækja og fyrirtækja í líftækniiðnaði sem eru að öllu jöfnu áhugasamari um algengari sjúkdóma eins og Alzheimer og Parkinson. Það er eitt af markmiðum ALSA að stuðla að enn frekara samstarfi við þess konar fyrirtæki.
Það sem er framundan í rannsóknum á MND: Leitin að fleiri MND genum Vísindamenn álíta að MND, líkt og aðrir taugahrörnunarsjúkdómar feli í sér veikleika á fleiri en einu sviði líffræðilega, fari eftir nokkrum ólíkum leiðum sem tengjast nokkrum genum. Uppgötvunin á SOD1 geninu og þróunin á SOD1 dýramódelinu hefur hraðað mikið rannsóknum á MND en þrátt fyrir það þá skilja menn ekki enn á hvaða hátt gallar í SOD1 geninu leiða til sjúkdómsins og sú staðreynd kallar á nauðsyn þess að finna fleiri gen sem tengjast sjúkdómnum.
Þegar þetta er skrifað hafa nokkrir hópar af rannsakendum þrengt leitina að fleiri MND genum niður í lítil svæði sérstakra litninga. Vegna þess að niðurstöður þessara rannsókna hafa ekki verið birtar þá er erfitt að gefa nákvæmlega upp hve mörg gen er verið að skoða. Ein rannsóknin er á vegum ALSA og og þar hefur verið opinberað að reynt er að greina tvö MND gen, leitin að þessum genum hefur leitt menn að litlu svæði í litningapari 16 og 18. Vísindamenn búast við því að geta skilgreint DNA röðunina á þessu svæði innan árs og einangrun á erfðaefninu ætti að fylgja í kjölfarið. Skilgreining á nýjum MND genum frá öðrum rannsóknarhópum ættu að skila sér á næstu árum.
Með því að finna ný MND gen þá munu rannsóknir á MND verða þróaðri á marga vegu. Í fyrsta lagi þá verður hægt að búa til ný dýramódel sem hafa í sér erfðagalla í þessum genum. Það mun leiða til aukins möguleika á að rannsaka þá lífefnafræðilegu virkni sem er undirliggjandi MND og eykur möguleika á nýjum leiðum til lyfjaþróunar. Að auki getur það hjálpað við að skilja gallaða SOD1 prótínið sem er vitað að leikur stórt hlutverk en hvað það gerir nákvæmlega er ekki enn vitað. Þegar fleiri MND gen eru þekkt munu vísindamenn reyna að sjá hvort að þau tengjast SOD1. Ef þau gera það mun það auka mjög skilning manna á SOD1 í þessu sjúkdómsferli.
Gena/umhverfisáhrif
Þó að erfðafræðin sé mikilvæg í að skilja MND þá hafa faraldsfræðirannsóknir bent til þess að umhverfið geti einnig komið við sögu. Eitt þekktasta dæmið er meðal Chamorro ættbálksins á eyjunni Guam þar sem hátt prósentuhlutfall af ættbálkinum fékk sjúkdóm sem kallaður er MND-PDC (MND-parkinsonlíkur-dement-blanda) þar sem sjúklingar þróa með sér einkenni allra þessara þriggja sjúkdóma, en þessum sjúkdómstilfellum hefur fækkað verulega undanfarin ár. Annar hópur sem hefur fengið MND oftar en eðlilegt er meðal annarra hópa eru hermenn úr Persaflóastríðinu, nýleg rannsókn sýnir að þessi hópur fær MND helmingi oftar en aðrir hópar.
Erfitt er, eins og í öðrum sjúkdómum, að ákvarða hvaða umhverfisþættir það eru sem hafa áhrif. Það sem ennfremur flækir rannsóknir er sú staðreynd að sjúkdómurinn sjálfur verður til vegna flókins samspils milli umhverfis- og erfðaþátta.
Rannsóknin um hermennina var birt nýlega og rannsakendur hafa ekki enn getað bent á sérstaka ástæðu fyrir þessari miklu tíðni tilfella. Hins vegar hefur rannsókn á Chammorros ættbálkinum á Guam staðið yfir í áratugi og það sem er efst á lista yfir sökudólg er cycad plantan, sem er hluti af mataræði innfæddra. Plantan inniheldur b-methylamino-L-alanin (BMAA), eiturefni sem skaðar taugunga með eituráhrifum, eða örvun frumunga. Nýlega sýndu rannsóknir fram á að fórnarlömb MND-PDC voru með meira magn af BMAA í heila en aðrir í samfélaginu. Ástæða fyrir því að fækkun hefur orðið á tilfellum innan ættbálksins hefur ekki verið skilgreind en breytt mataræði getur hafa skipt máli.
Ný MND dýralíkön
Rannsóknir á músum hafa leitt af sér mikla vitneskju um starfsemi MND en þó er erfitt að framkvæma ýmsar rannsóknir á músum vegna smæðar þeirra. Rannsakendur ætla að gera bót á þessu vandamáli og hafa nú þróað MND líkan með stærra dýri, nefnilega rottunni. SOD1 rottur, hafa stærra taugakerfi og með rannsóknum á þeim er hægt að undirbúa vinnuaðferðir við að koma fyrir stofnfrumum og einnig að koma auga á fyrstu lífefnalegu merki um sjúkdóminn í mænuvökva, sem hugsanlega væri hægt að nota til að þróa greiningarpróf þannig að hægt væri að greina MND á byrjunarstigi.
Lífefnafræðilegar rannsóknir síðastliðin 20 ár hafa sýnt að merkilega margt er líkt í genabyggingu manna og annarra tegunda, sem hefur opnað fyrir þann möguleika að hægt sé að gera rannsóknir á sjúkdómum sem leggjast á menn á dýrum af lægri tegundum eins og flugum og ormum. Hringormurinn c elegans er í uppáhaldi hjá rannsakendum vegna þess að genabygging hans hefur verið skrásett til fullnustu og hann fjölgar sér hraðar og lifir skemur en músin. C elegans býður upp á það fremur en önnur dýr að fjöldi taugafruma sem í honum er er þekktur. Að auki er ormurinn þunnur og gegnsær þannig að rannsakendur geta hreinlega horft á ferli eins og prótín uppsöfnun eða áhrif lyfja í rauntíma án þess að eyðileggja lífveruna sem rannsökuð er. MND rannsakendur sem nota c elegans halda því fram að fljótlega verði búið að koma SOD1 gallanum fyrir í orminum. Á svipaðan hátt er einnig verið að nota sebrafisk (lítill hitabeltisfiskur) sem líkan til að rannsaka starfsemi sjúkdóma og við leit að lyfjum.
Íslensk þýðing Friðgerður Guðmundsdóttir